中新網(wǎng)上海新聞11月18日電(記者 陳靜)Bcl-2靶點新藥領(lǐng)域的長達(dá)八年的空窗即將被打破。 記者18日在此間采訪獲悉， 中國創(chuàng)新藥頭部企業(yè)自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575的新藥上市申請(NDA)已獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)受理，并擬納入優(yōu)先審評用于治療難治性/復(fù)發(fā)/(r/r)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者。

　　據(jù)悉，這是首個在國內(nèi)提交NDA的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，有望成為全球第二個上市的Bcl-2抑制劑。

　　此次提交的NDA是基于一項在中國開展的關(guān)鍵注冊II期臨床研究(APG2575CC201)結(jié)果。該研究旨在評估APG-2575單藥治療r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，該研究的主要終點指標(biāo)為總緩解率(ORR)。

　　CLL/SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，多發(fā)于老年患者，中國CLL/SLL的發(fā)病率相對歐美國家較低，但呈明顯上升趨勢，且具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點。盡管免疫化療及布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTKi)等治療手段明顯提高了CLL/SLL患者初治緩解率，但因現(xiàn)有治療方法的局限、患者預(yù)后不佳、疾病對生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響和腫瘤本身的復(fù)雜性等原因，r/r CLL/SLL患者仍迫切需要更安全有效的治療選擇。

　　Bcl-2是一種細(xì)胞凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達(dá)，是癌細(xì)胞逃避凋亡的重要機(jī)制之一。Bcl-2靶點在1985年被首次發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)30余年后，相關(guān)跨國企業(yè)的Bcl-2抑制劑維奈克拉，于 2016年獲批上市，且迄今8年來在全球范圍內(nèi)尚無第二款藥物問世。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成為了癌癥治療的熱門研究策略；Bcl-2也自然成了理想的藥物作用靶點。

　　Bcl-2抑制劑的出現(xiàn)讓CLL/SLL的治療有了進(jìn)一步的革新。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南已將Bcl-2抑制劑推薦為BTKi治療失敗的CLL/SLL患者的治療首選，當(dāng)前，國外的CLL/SLL臨床治療已進(jìn)入了“無化療”“固定療程”的新時代。然而，在CLL/SLL治療領(lǐng)域，國內(nèi)目前尚未有任何一款Bcl-2抑制劑獲批。

　　據(jù)介紹，Bcl-2靶點的藥物開發(fā)難度極高。因其作用機(jī)制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI)，靶點結(jié)合界面比較大，很難設(shè)計小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外，Bcl-2靶點位于線粒體膜上，線粒體是雙膜結(jié)構(gòu)，屬于細(xì)胞中結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、最難的部分之一，藥物需要先通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后才能進(jìn)一步作用于線粒體膜上，這無疑更加大了成藥難度。

　　APG-2575是中國創(chuàng)新藥企自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的正常凋亡過程，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。此次APG-2575的NDA受理，意味著在近40年時間跨度后，全球第二個上市的Bcl-2抑制劑即將誕生。

　　相關(guān)藥企董事長、CEO楊大俊博士介紹，企業(yè)創(chuàng)始團(tuán)隊在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域已有20多年的研發(fā)歷史，針對Bcl-2靶點更是深度布局。

　　APG-2575是全球第二個、中國首個看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，在多種血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域具備廣闊的治療前景，特別在CLL/SLL患者中具有單藥和聯(lián)合治療潛力。APG-2575的臨床進(jìn)展頗受全球腫瘤學(xué)界關(guān)注，頻頻亮相美國血液學(xué)會(ASH)年會、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會等國際頂級學(xué)術(shù)盛會，并多次斬獲口頭報告。

　　已公開的多項臨床研究結(jié)果均顯示，相較于全球首個Bcl-2抑制劑因耐受性而采用起效較慢的劑量五周梯度遞增方案，APG-2575采用每日梯度劑量遞增的創(chuàng)新給藥方式，在4-6天內(nèi)完成劑量遞增這不僅可實現(xiàn)快速劑量遞增，短時間內(nèi)即可達(dá)到治療劑量，還有助于縮短患者的住院時間，提高患者治療依從性，為患者帶來快速應(yīng)答，同時安全性良好，不增加腫瘤溶解綜合征(TLS)的發(fā)生率。 而TLS是此前Bcl-2抑制劑產(chǎn)品最大的安全性風(fēng)險。

　　目前，APG-2575正在開展多項注冊III期臨床試驗，分別為聯(lián)合BTKi治療經(jīng)治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗(由美國FDA許可)；聯(lián)合阿可替尼一線治療初治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗；聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)一線治療新診斷老年或不耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的急性髓系白血病(AML)的全球注冊III期臨床試驗；聯(lián)合AZA一線治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的全球注冊III期臨床試驗。隨著未來更多適應(yīng)癥的探索與獲批，APG-2575這一中國原創(chuàng)、國際領(lǐng)先的藥物將為全球血液腫瘤患者帶去新的治療選擇。(完)

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編輯：陳靜